《虐杀原形2》故事发生在20世纪60年代的纽约，冷战时期美国军方秘密研制病毒武器并投入使用，在一次失败的实验后军方对这种武器产生了恐惧并决定将其销毁，而第一代的主角Alex想凭借这种武器统治城市。主角James在被Alex注射病毒变异后却慢慢发现了他的阴谋，故而决定毁灭所有的变异体包括自己。